Cuando los micronutrientes se bioacumulan (I): Enfermedad de Wilson.

Empieza una nueva saga en el blog, con una serie de entradas dedicadas a las enfermedades relacionadas con la nutrición, en concreto con la ingesta de ciertos micronutrientes que, por mucho que se presenten en concentraciones bajas en nuestro organismo, pueden llegar a producirnos ciertas patologías si el mecanismo que regula su metabolismo, se ve desequilibrado. Empezamos la serie en cuestión, con la enfermedad de Wilson, una alteración metabólica del cobre que provoca la acumulación, en distintas partes del organismo, de este micronutriente ingerido en la dieta. Así que, sin más dilación y por si quieres conocer las características de este problema, vamos a ello! Me acompañas?enfermedad-de-wilsonLa enfermedad de Wilson o también conocida como degeneración hepatolenticular, es una metabolopatía con herencia autosómica recesiva, que provoca por deficiencia o ausencia de la enzima ceruloplasmina, que el cobre ingerido en la dieta se acumule en ciertos tejidos corporales, principalmente hígado, núcleos lenticulares cerebrales, córnea, riñón y en menor medida, en el bazo. Esta enfermedad recibe el nombre del neurólogo británico Samuel Alexandre Kinnier Wilson quién en 1912, a través de su tesis describió un grupo de pacientes jóvenes que presentaban cirrosis hepática asociada a alteraciones neurológicas secundarias a degeneración lenticular, hecho que le valió ganar una medalla a la mejor investigación por parte de la Universidad de Edimburgo. Sin embargo, parece que el pionero en describir la clínica de esta metabolopatía del cobre fue el patólogo alemán, Friedrich Theodor von Frerichs.

De la ingesta total diaria de cobre (2-5 mg), se absorbe entre el 10-50% en el duodeno; desde ahí es transportado por una serie de transportadores y ligandos hasta su unión con una ATPasa transmembrana transportadora de cobre, la ATP7B encargada de unir el cobre a la ceruloplasmina y favorecer su excrección hacia la bilis. Es la ceruloplasmina (metaloproteína de tipo oxidasa) la catsencargada de transportar el 95% del cobre por el plasma sanguíneo donde será ampliamente utilizado por complejos enzimáticos y rutas metabólicas de transferencia electrónica de energía en la célula, formación de glóbulos rojos, tejido conectivo, neurotransmisores, neuropéptidos, o sistemas re-dox celulares. Un fallo en el transportador ATP7B provoca que el cobre no se ligue correctamente a la apoceruloplasmina, desdencadenando una ceruloplasmina deficiente e inestable que provoca una reducción de los niveles séricos de cobre (valores normales entre 70 a 140 microgramos por decilitro (mcg/dL)) y consecuentemente, se genera un aumento del contenido de cobre en el citoplasma del hepatocito. Como respuesta, el organismo reduce la absorción de cobre a nivel intestinal y favorece la mayor unión a las ceruloplasminas (vida útil de 5 horas en el plasma) para que reconduzcan los niveles tóxicos de cobre en el hepatocito (promotor de radicales libres, oxidante de lípidos y proteínas). Si este exceso de cobre se mantiene en el tiempo y 3be9601e92707097bef086ab8ca7daf5-wilsons-disease-geneno se libera a la bilis para ser excretado, se provoca una liberación de cobre al torrente sanguíneo, aumentando los niveles de cobre libre en suero (no en valor de cobre total ya que la fracción ligada a la ceruloplasmina, está muy descendida) facilitando su diseminación a los restante órganos diana. Como resultado de este exceso citoplasmático de cobre en el hepatocito, se provoca un estrés y daño oxidativo afectando precozmente a las mitocondrias, que termina en la generación de cirrosis y otras afectaciones hepáticas (elevación de transaminasas, hipertensión portal, hepatopatías crónicas, etc). En otros órganos diana, podemos observar los siguientes daños y lesiones:                                                                          –cerebro: se ve afectado el núcleo estriado (principalmente el globo pálido del núcleo lenticular, de ahí el nombre de degeneración hepatolenticular), provocando una lesión degenerativa, con presencia de cicatrices o vacuolas y gran proliferación neuróglica.

–córnea: el cobre se deposita en la membrana de Descemet cerca del punto de unión de la esclerótica, formando una franja de color dorado-verdoso conocida como Anillo de Kayser-Fleischer.                                                                                                        –riñones: el efecto oxidante del cobre que no se excreta por la orina (fracción muy reducida), puede desencadenar insuficiencia renal.

–células sanguíneas: la circulación del exceso de cobre en sangre provoca una fuerte hemólisis que puede finalizar en la aparición de anemia hemolítica, agravada también por la nefropatía secundaria y la hepatopatía primaria.

La secuenciación completa del gen ATP7B, localizado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q 14.3), detecta mutaciones (inserciones y delecciones de una sola base, mutaciones misense, nonsense, por splicing alternativo,etc) en alrededor del 98% de los pacientes. Se han identificado entre 250-300 mutaciones en los dos alelos de este gen (herencia autosómica recesiva), implicadas en el desarrollo de la enfermedad. Se trata además de una enfermedad genética compleja, pues la mayoría de las mutaciones bialélicas observadas son 

human_chromosome_13_from_gene_gateway_-_with_label-horz-vertdiferentes entre sí, es decir, pueden dar lugar a heterocigotos compuestos. En otros casos de diagnóstico patológico, no se identifican mutaciones en esa región genética por lo que se cree que existen más mutaciones implicadas presentes en otras regiones reguladoras del gen. Es por esta razón que se considera que el genotipo de la enfermedad tiene más correlación con la precocidad y/o gravedad en la presentación de síntomas (más precoces los hepáticos frente a los neurológicos, más habituales en personas de edad más avanzada) que en la propia manifestación clínica de los mismos. Ciertas investigaciones han vinculado que una mutación en la posición 129 del gen de la proteína priónica (PRNP), causante del cambio de una metionina por una valina, se asocia con un retraso en la aparición de los síntomas y un aumento en la aparición de síntomas neurológicos, particularmente temblores. Se trata de una enfermedad poco frecuente o rara, con una prevalencia que se sitúa en 1 individuo afectado de cada 30.0000 (para los portadores sanos heterozigotos, la cifra está entre 1 de cada 90 ó 100 individuos). En la mayoría de los pacientes los síntomas aparecen entre los 5 y los 40 años, pero se han identificado algunos casos en menores de 5 años y mayores de 60 años. Esta enfermedad es más común en población de Europa Centro y Europa del Este (mutación más frecuente His1069Gln), Sicilia y el sur de Italia, aunque se puede presentar en cualquier grupo poblacional aunque, la tasa de detección de mutaciones varía en función del origen étnico (asiáticos más común la mutación Arg778Leu, en España predomina la mutación Met645Arg, detectada en el 55% de los pacientes).sin-tc3adtulo-2-vert

Entre los principales síntomas encontramos: neurológicos (ataxia, confusión, demencia, temblores, movimientos espasmódicos o incontrolables, convulsiones, deterioro del lenguaje, dificultad y lentitud en los movimientos y expresiones faciales, alteraciones del habla, dificultad para deglutir, falta de coordinación motora, encefalopatía hepática, atetosis, trastornos posturales, etc), psiquiátricos (depresión, ansiedad, cambios conductuales, emocionales o de personalidad, neurosis, falta de apetito sexual, piscosis, irratabilidad, etc), gastrointestinales y hepáticos (hipertransaminasemia, agrandamiento o distensión abdominal, hepatomegalia y esplenomegalia, ictericia, vómitos con sangre, ascitis o acumulación de líquido intradérmico, falta de apetito, hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis, etc) y finalmente, oculares (anillo de Kayser-Fleischer, movimiento ocular limitado, incapacidad para mirar hacia arriba,etc), renales (insuficiencia renal, cálculos renales, etc), hematológicos (anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación, edemas, etc) y óseos (osteoporosis). También pueden observarse casos de abortos espontáneos, miocardiopatías, pancreatitis, hipoparatiroidismo, la presencia de alteración en las lúnulas de las uñas (lunulae ceruleae).wilson-2-horz

El diagnóstico precoz es fundamental, debido a la elevada morbimortalidad asociada a esta patología y a la existencia de un tratamiento específico muy eficaz. Desde un análisis oftalmólogico para detectar el anillo de Kayser-Fleischer, hasta una analítica de sangre y orina (cobre y ceruloplasmina en suero, cobre en orina para detectar hipocupremia e hipercupruria) y otras pruebas de imagen y radiólogicas, así como biopsias o estudios genéticos, son necesarias para acertar con el diagnóstico clínico. En cuanto al tratamiento, además de la prescripción de quelantes del cobre (penicilamina (con efectos secundarios sobre el sistema nervioso), trientina o acetato de zinc) que facilitan la excreción por orina o inhiben la absorción a nivel intestinal, es necesario tener en cuenta el tratamiento dietético-nutricional. Pacientes con enfermedad de Wilson deben evitar los alimentos ricos en cobre, tales como mariscos, hígado y otras vísceras, frutos secos y frutas deshidratadas, chocolate, champiñones, pescados, verduras de hojas verdes, brocoli, agua mineral, soja, gelatinas, coco, patata, alimentos en grano, levaduras, etc.A destacar el novedoso tratamiento propuesto por los investigadores del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, quienes han desarrollado una terapia génica (introducción del gen correcto del transportador ATP7B en genomas de virus que infectarán a las células diana) que ha logrado resultados muy satisfactorios en ratones. Quizás ahora que se está optimizando la técnica de CRISPR-Cas9 facilitará aún más la corrección de las mutaciones causantes de la enfermedad de Wilson. Hoy en día existe un ensayo clínico con el quelante WTX101 (tetratiomolibdato de bis-colina), aunque aún está en la fase III, pendiente de aprobación por los organismos competentes.

Por si quieres saber más sobre esta enfermedad, conocer como puedes ayudar para facilitar su tratamiento y más aspectos que afectan a pacientes y familiares, te recomiendo visitar la web de la asociación internacional de enfermos de Wilson (http://www.wilsonsdisease.org/) así como la asociación española de familiares y enfermos de Wilson (http://enfermedaddewilson.org/) y también, consultar el proyecto de investigación promovido por el Área de Enfermedades Raras de FISABIO-Salud Pública, “Conviviendo con la enfermedad de Wilson: la visión de pacientes, familiares y profesionales“.

Esta entrada participa en la LXVII edición del Carnaval de Química. Holmio. Alojada en el blog descubrirlaquimica2, @descubrequimica

¡Nos “leemos” en la próxima entrada!                                                                                TatianaDC

Fuentes:                                                                                                                        Véliz, M. R. y Roque Rodríguez, R. “Las enfermedades metabólicas del hígado” Acta bioquímica clínica latinoamericana (2016)   ;   Espinoza Herrera, Y. P. et. al. “Enfermedad de Wilson: revisión del tema” Iatreia  (2010)  ;   Moreira, V. F. y López San Román, A. “Enfermedad de Wilson” Revista Española de Enfermedades Digestivas (2010)  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/                                  http://enfermedaddewilson.org/conociendo-la-enfermedad-de-wilson/guias-para-el-paciente/                                                                                  http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wilson-disease  http://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000785.htm http://www.easl.eu/medias/cpg/Wilsons-Disease/Spanish-report.pdf https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/wilson.pdf https://www.omim.org/entry/277900                                            https://www.msdmanuals.com/es-es/hogar/trastornos-nutricionales/minerales/cobre http://www.elsevier.es/corp/generacionelsevier/enfermedad-wilson-la-extrana-patologia-acumula-cobre-interior/                                                              http://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1557-wilson-enfermedad-de-wilson-disease-genes-i-atp7b-i-y-i-prnp  https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7893/wilson-disease                                    https://es.slideshare.net/cetram1/wilson-49928506                       https://en.wikipedia.org/wiki/Wilson%27s_disease                                               https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/wilsons-disease/symptoms-causes/syc-20353251                                            http://www.binasss.sa.cr/revistas/amc/v13n11970/art4.pdf

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